节目邀请马家辉、刘擎、段志强、周轶君、张佳晶等文化学者，阎鹤祥、蒲熠星、刘宇、徐志胜、呼兰、刘旸、吴樾等艺人嘉宾共20多位嘉宾组成的“走运团”，带着各自的“人生之问”走进运河沿线城市，深入历史遗迹，寻访名人故里，体验本地生活，在历史与未来的相逢中，寻找当下的答案。节目沿中国大运河从南至北行走宁波、绍兴、杭州、苏州、扬州、淮安、淮北、洛阳、开封、济宁、沧州、天津和北京等重要的运河城市，以多维视角和丰富的专业知识，带领观众走进大运河，感受大运河，重新发现大运河，重新理解大运河。
王勉 何广智 杨蒙恩 徐志胜 呼兰
张绍刚 张雨绮 大张伟 陈鲁豫 窦文涛 呼兰 徐志胜 何广智 颜怡 颜悦 赵晓卉 步惊云
李幼斌 萨日娜 刘交心 李大强 石天
刘在石 李孝利
张一山 韩东君 张天爱 刘欢 鲍大
张嘉益 陈好 王晓晨 赵达 刘芮
邓超 陈赫 鹿晗 范志毅 董宝
黄晓明 黄明昊 严浩翔 岳云鹏 黄景瑜
何炅 撒贝宁 白敬亭 王鸥 吴映
孟非 刘震云 何广智 李雅娟 尹
张国立 苏有朋 刘学义 蓝盈莹 张新
郭麒麟
邓超 陈赫 鹿晗 范志毅 董宝石
未知
杨颖 李晨 郑恺 蔡徐坤 沙
吴克群 温岚 武艺 黄龄 吴佩岭 王心怡 斯外戈
潘玮柏 黄觉 黄龄 孟佳 李铢衔 蔡维泽 朱婧汐 王霏霏 弹壳 庆怜 刘逸云 白举纲 小鬼 张钰琪
演员：邓超 陈赫 鹿晗 范志毅 董宝
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